En 1203, mientras estaba acompañando a su obispo en un viaje, se dio cuenta de las enseñanzas poco ortodoxas de un grupo llamado Los Albigenses y se convenció de la necesidad de alguien que predicara la verdad. Resolviò dedicar su vida al ministerio de la predicación y vivir una vida sencilla. Poco a poco llegó a darse cuenta de que sólo una orden religiosa podía dar a la Iglesia el suministro de predicadores formados que se necesitaba para llevar adelante este ministerio.

La Orden de Predicadores, aprobada por el Papa Honorio III en 1216, fue una orden totalmente nueva - fundada para la predicación de la Palabra de Dios. (Hasta esa fecha sólo los obispos tenían el derecho de predicar). Vio Domingo que se podía predicar de muchas maneras y por muchos medios, así que formuló el lema de la Orden: VERITAS y no puso límites ni en los modos, ni en las maneras por los cuales uno podía predicarla. Domingo juntó un grupo de nueve mujeres y fundó un convento en Prouille, Francia. Esas mujeres, a través de la oración y de las obras participaron en la misión predicadora de la Orden.

En los últimos años de su vida, Domingo atrajo a la orden a muchos hombres y mujeres de talento. En 1217, dispersó a los frailes por las ciudades de Europa con el mandato de estudiar y predicar el Evangelio. Sabía Domingo y lo enseñó a sus discípulos que se podía predicar la Palabra de Dios con razón solo después de meditarla en la oración en la presencia de Dios.

En su propia vida, Domingo fue compasivo, alegre, hombre de oración, amante de la sencillez. Se angustiaba por los sufrimientos de los demás y sólo quería que ayudar a otros a encontrar el sentido de la vida. Su propio amor a la oración y al estudio, su inquietud por la salvación de las almas, y su fe en la pobreza apostólica volvieron a ser las piedras fundamentales de la Orden.

Murió Santo Domingo en Bologna el 6 de agosto, 1221.