Em 1203, enquanto Domingos acompanhava o seu bispo numa viagem, apercebeu-se dos ensinamentos não ortodoxos por parte de um grupo conhecido como Albigences e decidiu dedicar-se ao ministério da pregação e á uma vida simples. Pouco a pouco, compreendeu que apenas uma ordem religiosa poderia proporcionar à Igreja um conjunto de pregadores preparados, a fim de levar a cabo o seu ministério.

A Ordem dos Pregadores, aprovada pelo Papa Honório III, em 1216, era inteiramente um novo tipo de ordem religiosa - fundada para pregar a Palavra de Deus. ( Até então, só aos bispos fora concedido o direito de pregar ). Domingos previu que se poderia pregar através da mas media ; e escolheu a palavra de Veritas como divisa da Ordem, a não a impondo a forma de pregação. Domingos reuniu um grupo de nove mulheres e fundou um convento em Prouille, França. Estas mulheres participaram através da oração e boas acções na missão de pregação da Ordem.

Nos últimos anos da sua vida, Domingos atraiu muitos homens e mulheres santos e talentosos para a Ordem. Em 1217, espalhou os irmãos pelas cidades da Europa com o mandato de estudar e pregar o evangelho. Domingos sabia, e incutiu nos seus seguidores que a Palavra de Deus só poderia ser bem anunciada quando fosse devotadamente reflectida perante Deus.
Durante a sua própria vida Domingos foi alegre, compassivo, piedoso, um amante da simplicidade que se angustiava com os sofrimentos dos outros e queria mais do que tudo, ajudar as pessoas a encontrar um sentido para as suas vidas. O seu próprio amor pela oração e pelo estudo, a sua preocupação pela salvação das almas, e crença na pobreza apostólica transformaram-se nas pedras basilares da Ordem.

São Domingos morreu em Bologna, no dia 6 de Agosto de 1221.